Могла ли механохимия сэкономить Abbott Laboratories 250 миллионов долларов?

Исчезающий полиморф ритонавира, лекарства от ВИЧ, теперь можно восстановить из его более стабильной формы с помощью 15-минутной процедуры измельчения. Тщательный контроль условий измельчения позволил исследователям манипулировать размером и формой кристаллов ритонавира, чтобы обеспечить образование желаемого полиморфа с полной селективностью. Похоже, что этот метод решает проблему, которая вызвала хаос у производителя лекарств Abbott Laboratories в конце 1990-х годов.

Полиморфизм – образование множества кристаллических форм одного соединения – представляет собой огромную проблему для фармацевтической промышленности. Различные кристаллические структуры обладают разными физическими свойствами, что влияет на безопасность и эффективность лекарств. Это делает контроль над кристаллической формой жизненно важным.

«Обычно первым кристаллизуется то, что кристаллизуется легче всего – то есть кинетически», – объясняет Джереми Сандерс, супрамолекулярный химик из Кембриджского университета, Великобритания. «Но это не обязательно самая стабильная форма с термодинамической точки зрения».

Эта битва между кинетическим и термодинамическим контролем приводит к явлению исчезновения полиморфов. Если условия спонтанно благоприятствуют образованию термодинамически более стабильной формы, все кристаллы перейдут в новую структуру, и доступ к исходному кинетическому продукту станет практически невозможным.

Кризис с ритонавиром, разразившийся в 1990-х годах в компании Abbott Laboratories (ныне AbbVie), - один из самых громких примеров такого эффекта. Они создали препарат, зная только одну из полиморфных форм, RVR-I, - объясняет Аврора Круз-Кабеза, химик из Университета Дарема, Великобритания. Затем появился новый полиморф и полностью все испортил - все RVR-I превратились в RVR-II, и они уже не могли вернуться назад". В итоге компании Abbott пришлось отозвать препарат с рынка и изменить формулу, что обошлось в 250 миллионов долларов (200 миллионов фунтов стерлингов).

Теперь команда Круз-Кабеза показала, что процессы измельчения, например, на шаровой мельнице, которые могут вызывать изменения в полиморфах, могут обратить вспять исчезновение RVR-I. Когда вы выращиваете кристаллы из раствора, их размер составляет не менее микрометра, поэтому основная масса будет определять термодинамическую стабильность", - говорит она. При измельчении вы работаете со стабильными размерами порядка нанометров, поэтому поверхность играет огромную роль".

Регулируя условия измельчения (включая время, растворитель и концентрацию), команда Круз-Кабеза контролировала размер и форму кристаллов, образующихся в процессе измельчения, что позволило им переключаться между стабильностью, обусловленной объемом, и стабильностью, обусловленной поверхностью.

Это переключение частично обусловлено конформацией карбаматной связи ритонавира. Кинетическая форма (RVR-I) имеет карбаматную связь в термодинамически наиболее стабильной транс-конформации и легко кристаллизуется из раствора", - говорит Сандерс. Цис-конформация термодинамически менее стабильна в отдельных молекулах, но, как оказалось, образует более устойчивый кристалл - термодинамическую форму RVR-II".

Объемная стабильность крупных кристаллов благоприятствует RVR-II. И наоборот, RVR-I образуется преимущественно там, где индивидуальные молекулярные взаимодействия на поверхности маленьких кристаллов доминируют над стабильностью. Форма кристаллов также влияет на поверхностную энергию, и расчеты, проведенные группой Круз-Кабеза, показали, что энергетическое перекрытие, необходимое для взаимопревращения, существует только для кристаллов игольчатого типа.

«Это очень кропотливая работа. Этот теоретический подход, учитывающий не только размер или отдельные поверхности, но и форму частиц, является весьма инновационным», — говорит Линда Сетон, химик-фармацевт из Ливерпульского университета Джона Мурса, Великобритания. «Было бы интересно посмотреть, можно ли это повторить для других систем. Измельчение можно использовать для поиска новых полиморфов и улучшения скрининга полиморфов на ранней стадии».

«Мы очень воодушевлены этими открытиями, и это доказывает, что механохимия является уникальным инструментом для открытия, восстановления и контроля различных полиморфных форм», — говорит Круз-Кабеза. «Мы хотели бы понять аморфную третью фазу, которая должна играть ключевую роль в облегчении конформационного преобразования, и связать это с вычислительными методами для предсказания кристаллических структур — следующий шаг».

Ссылки:

P Sacchi et al, PNAS, 2024, DOI: 10.1073/pnas.2319127121

Автор: Виктория Аткинсон

Источник